Medicínsky výskum

XX mužský syndrom , také známý jako De la Chapelle syndrom , je vzácný vrozený intersexový stav, kdy jedinec s ženským genotypem má fenotypově mužské vlastnosti, které se mohou v jednotlivých případech lišit. [2] U 90 procent těchto jedinců je syndrom způsoben nerovnoměrným křížením mezi chromozomy X a Y během meiózy u otce. To má za následek, že chromozom X obsahuje gen SRY , na rozdíl od chromozomu Y, kde se normálně nachází. [2] Když se X s genem SRY kombinuje s normálním X od matky během oplodnění, je výsledkem XX samec. Méně časté jsou SRY-negativní XX muži, kteří mohou být způsobeni mutací v autosomálním nebo X chromozomálním genu. [2] Masculinizace XX mužů je variabilní.

XX mužský syndrom
Ostatní jména De la Chapelle syndrom [1]
Specialita Lékařská genetika

Tento syndrom je diagnostikován různými detekčními metodami a vyskytuje se u přibližně 1: 20 000 novorozených mužů, což je mnohem méně běžné než Klinefelterův syndrom . [2] [3] [4] Léčba je z lékařského hlediska zbytečná, i když někteří jednotlivci se rozhodnou podstoupit ošetření, aby vypadali více mužsky nebo žensky. [1] [5]

XX mužský syndrom se nesmí zaměňovat s určováním pohlaví u některých druhů savců jiných než člověk, kterým vůbec chybí chromozom Y, jako je například transkaukazský mole vole ( Ellobius lutescens ).

Vzhled XX mužů může spadat do jedné ze tří kategorií: 1) muži, kteří mají normální vnitřní a vnější genitálie, 2) muži s vnějšími dvojznačnostmi a 3) muži, kteří mají vnitřní i vnější genitální dvojznačnosti (pravé hermafrodity). [6] Externí genitální dvojznačnosti mohou zahrnovat hypospadie , mikropenis a klitoromegalii . [6] Vzhled XX samců se obvykle liší od vzhledu samce XY tím, že má menší výšku a hmotnost. [2] Většina XX samců má malá varlata , je sterilní a ve srovnání s XY samci má vzestup maldescendentních varlat. [2] [7] Někteří XX mužští jedinci mají snížené množství tělesných vlasů a snížené libido. [7] Jedinci s tímto stavem mají někdy ženské vlastnosti, s různým stupněm gynekomastie, ale bez nitrobřišní Müllerovy tkáně . [7] Podle výzkumu na univerzitách v Oklahomě, zdravotnických střediscích, i přes XX mužů vykazujících ženské vlastnosti jsou jejich chování obvykle reprezentativní maskulinitou v jejich kultuře. [8]

Masculinization

Schéma sexuální diferenciace u lidí.

Míra, do jaké se u jedinců s XX mužským syndromem vyvíjí fenotyp muže, je variabilní, a to iu jedinců s SRY-pozitivním. [9] Úplně mužský fenotyp se obvykle vyvíjí v přítomnosti genu SRY, ale v některých případech může přítomnost genu SRY vést k nejasnostem vnitřních a / nebo vnějších genitálií. [9] Normální XX ženy podstoupí X inaktivaci, během níž je umlčena jedna kopie chromozomu X. Předpokládá se, že inaktivace X u mužů XX může být příčinou nejednoznačností genitálií a neúplné maskulinizace pozorované u SRY-pozitivních XX mužů. [10] [9] Chromosom X s genem SRY je přednostně vybrán jako aktivní X chromozom 90% času, což vysvětluje, že úplný samčí fenotyp je často pozorován u SRY-pozitivních XX mužů. [10] [9] Ve zbývajících 10% se inaktivace X šíří tak, aby zahrnovala část genu SRY, což má za následek neúplnou maskulinizaci. [10] [9]

Masculinizace SRY-negativních XX mužů je závislá na tom, které geny mají mutace a v jakém okamžiku vývoje se tyto mutace vyskytují. [11]

Genetika

Samci obvykle mají v každé diploidní buňce svého těla jeden chromozom X a jeden chromozom Y. Samice obvykle mají dva chromozomy X. XX samci, kteří jsou SRY pozitivní, mají dva X chromozomy, z nichž jeden obsahuje genetický materiál z Y chromozomu, což je fenotypově samčí, ale geneticky samičí. [2]

SRY-pozitivní

Příklad translokace mezi dvěma chromozomy.

Gen SRY hraje důležitou roli při určování pohlaví tím, že zahajuje vývoj varlat. U většiny XX mužů je přítomen gen SRY. Špička chromozomu Y obsahuje gen SRY a během rekombinace dochází k translokaci, ve které je gen SRY na chromozomu Y přesunut tak, aby se stal součástí chromozomu X. [6] [12] Přítomnost translokovaného genu SRY vede ke vzniku embryí XX, které se vyvíjejí samci.

SRY-negativní

V 10% případů nemá samec XX gen SRY, což způsobuje změny v jejich mužských úrovních [2] . Přesná příčina tohoto stavu není známa, ale bylo navrženo, že mutace v genu SOX9 mohou přispívat k tomuto syndromu, protože SOX9 hraje roli v diferenciaci testů během vývoje. [13] [11] Další navrhovanou příčinou jsou mutace genu DAX1, který kóduje jaderný hormonální receptor. [14] [15] DAX1 potlačuje maskulinizující geny, takže pokud dojde ke ztrátě funkce DAX1, mohou se varlata vyvíjet u XX jedince. [15] Mutace v genech SF1 a WNT4 jsou také studovány v souvislosti se syndromem SRY-negativního XX mužského syndromu. [15]

Gen Xg

Hypotéza, že XX se vyskytuje u mužů kvůli interakci části Y chromozomu určující varle a části chromozomu X, nazývané gen Xg, je obecně podporována různými daty. [16] Frekvence fenotypu Xg u mužů XX je blíže k normální frekvenci mužů než u normálních žen. [16] Byly nejméně čtyři případy, kdy XX muži zdědili alelu Xg od svého otce, a nejméně devět případů, kdy XX muži neoddělili alelu od svého otce. [16]


47, XXY ženy - Existují kasuistiky 47, XXY žen; v některých případech jsou zjištěny abnormality receptoru SRY nebo androgen.

47, XXY muži - viz Klinefelter syndrom níže

48, XXXX (také známý jako tetrasomy X , čtyřnásobný X , a XXXX syndrom ) - stav, který popisuje žena s dvěma doplňkovými ženských chromozomů. To je považováno za variace xxx syndrom . Ženy s 48, XXXX může nebo nemusí mít problémy spojené s podmínkou, ačkoli většina z nich je vývojově opožděné a pouze asi 50% podstoupí puberty normálně.

48, XXYY (také známý jako XXYY syndrom ) - stav, který popisuje muž s jednou další ženskou chromozomu a jeden další mužského chromozomu. To se vyskytuje v 1 z 18.000 až 40.000 narozených chlapců. 48, může XXYY způsobit neplodnost , nízká testosteronu a poruchami neurologického vývoje , jako je ADHD nebo autismem , ale někteří lidé nemají žádné problémy.

49, XXXXX (také známý jako pentasomy X a XXXXX syndrom ) - stav, který popisuje žena se třemi navíc ženských chromozomů. To je považováno za variantu xxx syndrom . Ženy s 49, XXXXX obvykle trpí řadou zdravotních problémů, jako je například patent ductus arteriosus , skoliózy , ledvin hypoplazie a abnormální lobulation plic. Fyzikální deformity patří mikrocefalie , mikrognatie a popruh na krk .

49, XXXXY - Stav, který popisuje samce se třemi dalších ženských chromozomů. To je vzácné, vyskytující se u 1 85.000 až 100.000 mužů. To je považováno za variace Klinefelterovým syndromu . Muži s 49, XXXXY syndrom často trpí mentální retardací .

Deficit 5α-reduktáza (známý také jako 5-ARD ) - An autozomálně recesivní onemocnění způsobené mutací na 5-alfa-reduktázy, gen 2. typu. Ovlivňuje pouze lidem s Y chromozomy, a to genetických mužů. Lidé s touto podmínkou jsou plodné, s možností otci dětí, ale může být zvýšen jako ženy v důsledku amibiguous nebo feminizované genitálií.

17β-hydroxysteroid dehydrogenázy - stav charakterizovaný porucha syntézy androgenů a estrogenu u mužů a žen. Výsledky v pseudohermafroditismus / undervirilization u mužů a při nadměrném virilization dospělých samic.

Syndrom androgenní necitlivosti (také známý jako AIS ) - stav, který ovlivňuje virilization genetické samce. Osoba s androgenní necitlivosti syndromem produkuje androgenů a testosteronu, ale jejich tělo nerozpozná to, buď částečně nebo zcela. Mírné syndrom androgenní necitlivosti obecně způsobuje žádné vývojové problémy a lidé s touto formou jsou vzneseny jako muži. Částečné androgenní necitlivosti syndrom vede k nejednoznačných genitálií a neexistuje shoda o tom, zda se vychovávat dítě s touto formou jako muž nebo žena. Kompletní syndrom androgenní necitlivost způsobuje genetické samce mít vagínu (často neúplně vyvinuté, téměř vždy blind-končit), prsa a klitoris a lidé s touto formou jsou zvednuté jako ženy.

Aphallia - vzácný výskyt, kde je muž narozený bez penisu nebo tam, kde je žena narozená bez klitorisu . Od roku 2005 byly zdokumentovány jen 75 případů aphallia. To by nemělo být zaměňováno s úmyslným nebo náhodným amputaci genitálií .

Aposthia - Vrozená vada, kdy je muž narozený bez předkožky .

Nedostatek aromatázy - Porucha, kde u žen, se vyznačuje androgenu přebytkem a nedostatkem estrogenu, a může mít za následek nesprávné virilization, i když bez pseudohermafroditismem (tj genitálie jsou fenotypově potřeby) (s výjimkou možného výskytu clitoromegaly ).

Aromatázy přebytek syndrom (také známý jako familiární hyperestrogenismus ) - stav, který způsobuje nadměrné estrogenu výrobu, což má za následek feminizaci bez pseudohermafroditismem (tj mužských genitálií při narození a ženských sekundárních pohlavních znaků v pubertě) u mužů a hyperfeminization u samic.

Clitoromegaly - A klitoris , který je považován za větší než je průměr. Zatímco clitoromegaly může být příznakem podmínka intersex , může být také považována za normální variace ve velikosti klitorisu. Clitoromegaly nezpůsobuje žádné zdravotní problémy. Chirurgická redukce klitorisu nebo jeho úplné odstranění se může provést normalizovat vzhled genitálií. Zatímco mrzačení ženských pohlavních orgánů je zakázáno v mnoha zemích, snížení nebo odstranění klitorisu v případě clitoromegaly jsou obecně osvobozeny, a to navzdory skutečnosti, že se jedná o neterapeutické a sexuálně poškození chirurgie. Clitoromegaly může být také způsobena tím, ženy používající testosteron nebo anabolické steroidy pro účely související s ženou mužské pohlavní přeměna nebo kulturistiku .

Kombinované nedostatek 17α-hydroxylázy / 17,20-lyázy - Stav, který se projevuje jako kombinace symptomů kongenitální adrenální hyperplazie a izolovanou deficiencí 17,20-lyázy . Viz tyto dvě podmínky pro více informací.

Syndrom úplná androgenní necitlivosti (také známý jako CAIS ) - stav, který ovlivňuje schopnost zcela genetická samce rozpoznat androgenů . To je považováno za formu androgenní syndromu necitlivosti a je nejzávažnější formou. Lidé s kompletní androgenní necitlivosti jsou vzneseny jako ženy a obvykle nemají zjistili, že jsou genetické muži, dokud se u nich objeví amenoreu v jejich pozdním mladistvém věku nebo potřebují lékařský zásah kvůli kýly způsobené jejich nesestouplých varlat . Kompletní androgen výsledky syndrom necitlivosti v genetickém muž mající vagíny, klitoris a prsa, které jsou schopné kojení . Nicméně, nebudou mít vaječníky nebo na dělohu . Vzhledem k tomu, že nemají vaječníky ani dostatečně vyvinuté varlata, lidé s kompletním androgenní necitlivosti syndrom jsou neplodné .

Kongenitální adrenální hyperplazie (také známý jako CAH ) - stav, který způsobuje nadměrné androgen výrobu, což způsobuje nadměrné virilization. To je nejvíce problematické v genetických žen, kde se závažné virilization může vést ji s vaginální ageneze (absence pochvy) a funkční penis, který je schopen razantní styku. Samice s touto podmínkou jsou většinou úrodné, s možností otěhotnět a porodit. Odrůda sůl-chřadnutí této podmínky je fatální u dětí, pokud se neléčí.

Diphallus (také známý jako penisu duplikace , diphallic terata a diphallasparatus ) - stav, kdy je muž narozený se dvěma penisy. To je extrémně vzácné, s pouze 100 případů bylo zaznamenáno od roku 1609 a mírou výskytu v poměru 1: 5,500,000 ve Spojených státech. Tyto penisy mohou být vedle sebe nebo jeden na horní straně druhé, jsou stejné velikosti nebo s jedním penis je výrazně větší, než druhý, a obě penisy mohou být vhodné pro močení a pohlavní styk. Muži s diphallus může být sterilní.

Syndrom Estrogen necitlivost ( EIS ) - Estrogen protějšek na androgenní necitlivosti syndrom. Extrémně vzácné, s jediný ověřený případ byla hlášena; biologický muž prezentovány s vysoké postavy, zvýšené riziko osteoporózy a sterility.

Gonadální dysgeneze - je jakýkoliv vrozená vývojová porucha reprodukčního systému, vyznačující se tím, progresivní ztrátou primordiálních zárodečných buněk na rozvojových pohlavních žláz z embrya.

Izolovaný nedostatek 17,20-lyázy - stav, který je charakterizován buď částečné nebo úplné neschopnost produkovat androgeny a estrogeny. Výsledky v částečné nebo úplné feminizaci a undervirilization u mužů a se zpožděním, snížen, nebo chybějící puberty u obou pohlaví, následkem čehož dochází k sexuální infantilismu a neplodnost, mimo jiné příznaky.

Klinefelter syndrom (také známý jako 47, XXY a XXY syndrom ) - stav, který popisuje muž narozený s alespoň jednou další ženské chromozomu. Ačkoli nejběžnější variantou je 47, XXY, člověk může být i 48, XXXY nebo 49, XXXXY . Jedná se o běžný jev, který ovlivňuje 1 ve 500 až 1000 mužů. Zatímco někteří lidé mohou mít žádné problémy spojené s syndrom, některé z nich mohou vyskytnout gynekomastie , micropenis , kognitivní obtíže, hypogonadismus , snížení plodnosti / neplodnosti a / nebo malou nebo žádnou vousů . Testosteron léčba může být vykonávána lidmi, kteří si přejí více mužský vzhled a ti s gynekomastie se může rozhodnout, aby se podrobil mammoplasty snížení . Muži, kteří se chtějí zplodit dítě může být schopen učinit pomocí IVF .

Leydigových buněk hypoplazie - Stav výhradně ovlivňuje biologické samce, který se vyznačuje tím, částečné nebo úplné inaktivace receptoru luteinizačního hormonu , což má za následek zhatil produkci androgenů. Pacienti mohou při narození s plně samičí fenotyp, nejednoznačných genitálií, nebo jen mírné pohlavních vady jako jsou mikropenisem a hypospadias . Po puberty, sexuální vývoj je buď postižení nebo úplně chybí.

Mikropenis (také známý jako Microphallus ) - penis, který měří 3 palce (7,62 cm) nebo kratší při erekci. Je to běžný stav, vyskytující se u 1 200 mužů. Mikropenis může být výsledkem undervirilization během vývoje plodu , nebo může být způsobeno základovou intersex stavu, jako je mírné syndrom androgenní necitlivosti , částečné syndrom androgenní necitlivosti nebo Klinefelterovým syndromu . To může být také považována za přírodní variace velikosti penisu. Zatímco většina lidí nemá žádné problémy s tím mikropenisem, některé se mohou rozhodnout použít protetický penis nebo podstoupí zvětšení penisu zvětšit velikost svého penisu.

Lipoidní kongenitální adrenální hyperplazie - endokrinní nepořádek, který vyplývá z vad v počátečních fázích steroidních hormonů syntézy: transport cholesterolu do mitochondrií a konverze cholesterolu na pregnenolone -První krok v syntéze všech steroidních hormonů .

Syndrom mírné androgenní necitlivosti (také známý jako MAIS ) - stav, který mírně ovlivňuje schopnost genetického samce rozpoznat androgenů . To je považováno za formu androgen syndrom necitlivosti a je považován za nejméně těžká forma. Zatímco muži obvykle nepotřebují žádnou specializovanou lékařskou péči související s touto formou, mírný syndrom androgenní necitlivost může vést k gynekomastie a hypospadias . Ani gynekomastie ani hypospadias vyžadují surgerical zásah nebo nepříznivě ovlivňovat zdraví, mužský i když někteří lidé se mohou rozhodnout podstoupit operaci, aby odstranily své prsa a / nebo opravit jejich hypospadias. Muži s mírnou syndromem androgenní necitlivosti mohou mít sníženou plodnost.

Smíšená gonadální dysgeneze - je podmínkou neobvyklé a asymetrické pohlavních žláz vývoj vedoucí k nepřiřazenému sexuální diferenciace . Řada rozdíly byly zaznamenány v karyotypu , nejčastěji se mosaicismus 45, X / 46, XY.

Syndrom Částečné androgenní necitlivosti (také známý jako ISVS ) - stav, který částečně ovlivňuje schopnost genetického samce rozpoznat androgenů . To je považováno za formu androgen syndrom necitlivosti a když to není tak závažný jako kompletní androgenní necitlivosti syndrom , je závažnější než mírné syndromu androgenní necitlivosti . Částečný syndrom androgenní necitlivost způsobuje velké problémy s přiřazením genderové protože způsobuje dvojznačné genitálie jako je mikropenisem nebo clitoromegaly kromě vývoje prsu. Lidé s částečným syndromem androgenní necitlivosti, které jsou přiřazeny jako muži mohou podstoupit terapii testosteronu na virilize své tělo, zatímco ty, které jsou určeny jako ženy mohou podstoupit chirurgický snížení klitorisu a / nebo estrogenové terapie.

Pseudovaginal perineoscrotal Hypospadias (také známý jako PPSH ) - Forma nejednoznačného genitálu, které má za následek falickému struktuře, která je menší než je penis, ale větší než klitorisu, a chordee , hypospadias a mělké pochvy.

Swyer syndrom (také známý jako čistá gonadální dysgeneze nebo XY gonadální dysgenezí ) je typ hypogonadismu , že osoba, jejíž karyotyp je 46, XY. Osoba, která je externě žena s proužků pohlavních žláz a neléčí, nebude docházet k puberty . Takové gonády jsou obvykle chirurgicky odstranit (protože mají značné riziko vzniku nádorů) a typické lékařské ošetření by zahrnoval hormonální substituční terapii s ženských hormonů.

Triple syndrom X - Stav, který popisuje žena narozená s extra ženského chromozomu, takže její karotype 47, XXX. Jedná se o běžný jev, vyskytují se u 1 z 1000 žen. To obecně nezpůsobuje žádné zdravotní problémy nebo abnormální vývoj.

Turner syndrom (také známý jako Ullrich-Turnerovým syndromem a gonadální dysgenezí ) - stav, který popisuje žena narozená bez samice chromozomu nebo s abnormálním ženské chromozomu, což činí její karotype 45, XO. To se vyskytuje v 1 z 2000 až 5000 žen. Turnerův syndrom způsobuje četné zdravotní a rozvojové problémy, včetně, ale ne omezených na malý vzrůst, lymfedému , neplodnost , plovací krku , koarktace aorty , ADHD , amenorea a obezity .

Děloha didelphys (také známý jako dvojité dělohy ), - stav, kdy je žena narozená se dvěma uteri . To je často doprovázeno dvěma vagíny. To je obecně nepovažuje za zdravotní problém a ženy s dělohy didelphys obvykle mají normální sexuální život a těhotenství.

Müllerian ageneze (také známý jako MRKH nebo vaginální ageneze ) - stav, který způsobuje, dělohy a jiných reprodukčních orgánů v 46, XX žena být malý nebo chybí, jakož i samotné vaginální kanál. Postihuje 1 z 4500 na 5000 žen a může také přijít s kosterními nebo endokrinní systém otázek při početí.

popis

SRY kóduje transkripčný faktor, ktorý je členom skupiny DNA s vysokou pohyblivosťou (HMG) -box DNA väzbových proteínov.

▼ Klonovanie a výraz

Sinclair a kol. (1990) identifikovali gén, ktorý nazvali SRY (oblasť určujúca pohlavie Y), v rámci 35 kb pohlavne určujúcej oblasti na ľudskom chromozóme Y, ktorý susedí s pseudoautozomálnou hranicou. Myší homológ Sry sa následne klonoval a zistilo sa, že je prítomný u myší Sxr-prime, ktoré majú najmenšiu časť chromozómu Y, o ktorom je známe, že je sex-určujúcim (Gubbay et al., 1990). Okrem toho bol Sry odstránený z mutantného Y chromozómu, ktorý už nebol sex-určujúci (Gubbay et al., 1990).

Su a Lau (1993) zistili, že otvorený čítací rámec SRY kóduje odvodený 204-aminokyselinový proteín s vypočítanou molekulovou hmotnosťou 24 kD. V strede proteínu existuje DNA-väzbový HMG motív.

Capel a kol. (1993) zistili, že kruhový transcript Sry pozostávajúci z jediného exónu predstavoval viac ako 90% Sry transkriptov u dospelých myších semenníkov. Na rozdiel od toho, vyvíjajúci genitálny ridge myší exkluzívne exprimoval lineárne Sry transkripty. Cirkulárne Sry transkripty neboli detegované v žiadnej inej myšej tkanive vyšetrenej a s najväčšou pravdepodobnosťou nekódované. Capel a kol. (1993) poznamenal, že gén ľudského SRY je transkribovaný len do lineárnej formy a chýba im bočné obrátené opakovania vyžadované pre kruhové spájanie.

▼ Genotyp

Goodfellow a Lovell-Badge (1993) poskytli veľkú revíziu SRY a stanovenie pohlavia u cicavcov.

Zo štúdie normálnych mužov a žien, osôb s abnormálnym počtom pohlavných chromozómov a osôb nesúcich variantné chromozómy Y je známe, že faktor (alebo faktory), ktorý určuje diferenciáciu indiferentných gonád do semenníkov, je umiestnený na chromozóme Y a konkrétne na krátku ruku; toto bolo označené ako faktor určujúci testes (TDF) v šesťdesiatych rokoch minulého storočia. (Pozri Mendelovské dedičstvo u človeka, 4. vydanie, obrázok 1, strana lix, 1975.)

Mittwoch (1992) tvrdil, že "dogma", že všetky rozdiely, ktoré rozlišujú cicavce mužského a ženského pohlavia, možno vysledovať na prítomnosť alebo neprítomnosť jediného génu kódujúceho faktor určujúci se testesy chýba, ako povedala, "biologická platnosť". Navrhla, že genotyp funkčného, ​​t.j. fertilného samca sa odlišuje od genotypu funkčnej samice prítomnosťou mnohých Y-chromozomálnych génov v spojení s jediným X chromozómom.

Funkcia génov

Lahr a kol. (1995) použil RT-PCR na vyšetrenie transkripcie génu Sry u myší. Gén bol transkribovaný do hypotalamu, stredného mozgu a semenníkov dospelých samcov, ale nie dospelých samíc myší. Zatiaľ čo transkripty u dospelých semenníkov boli kruhové, tie v mozgu boli lineárne a preto schopné translácie. Lahr a kol. (1995) predpokladá, že niektoré mužské špecifické vlastnosti mozgu môžu byť generované priamo produktom génu SRY.

Použitím reportérových plazmidov, testov posunu gélov a transfekčných pokusov, Hossain a Saunders (2001) stanovilo, že produkt WT1 génu (607102) transaktivuje SRY naviazaním na jeho promótorovú oblasť. Zistili tiež, že WT1 nesúci ktorúkoľvek zo 4 bežných mutácií spôsobujúcich syndróm Denys-Drash sa nepodarilo aktivovať promótor SRY.

Li et al. (2001) zistili, že mutácia R133W SRY (607102.0019), ktorá leží v doméne viažúcej HMG DNA, mala malý alebo žiadny účinok na špecifické testy väzby DNA a ohybu, ale viedla k významnej zmene v bunkovej lokalizácii SRY po transfekcii do COS-7 a do embryogénnej bunkovej línie samcov potkanieho gonádového hrebeňa. V obidvoch modelových bunkových systémoch sa divoký typ SRY lokalizoval do nukleárneho priestoru, zatiaľ čo mutant SRY vykazoval široké rozloženie v cytoplazme a jadre podobne ako pri pozorovaní s deléciou C-terminálneho nukleárneho lokalizačného signálu (NLS).

Sekido a Lovell-Badge (2008) preukázali, že Sry sa viaže na viaceré elementy v Sox9 (608160) gonad-špecifickom zosilňovači, ktoré nazývali TESCO (zosilňovač špecifický pre varlata Sox9 jadra) u myší a že to robí spolu so steroidogénnym faktorom -1 (SF1) ojedinelý nukleárny receptor kódovaný génom Nr5a1 (184757). Štúdie mutácie, kotransfekcie a reverzie pohlavných orgánov poukazujú na to, že SF1 a SRY kooperatívne upregulujú SOX9; potom spoločne so SF1 sa SOX9 tiež viaže na zosilňovač, aby pomohol zachovať svoj vlastný výraz po ukončení SRY. Sekido a Lovell-Badge (2008) dospeli k záveru, že ich výsledky umožnili ďalšiu charakterizáciu molekulárnych mechanizmov regulujúcich stanovenie pohlavia, ich vývoj a zlyhanie týchto mechanizmov v prípadoch zvrátenia pohlavia.

Hansen a kol. (2013) zistili, že myšacia Sry kruhová RNA obsahuje 16 domnelých miernych miest microRNA-138 (MIR138, pozri 613394). Ukázali, že Sry viaže Mir138 a fungoval ako hmota Mir138, čo znižuje schopnosť Mir138 znižovať expresiu reportérového génu.

Kuroki a kol. (2013) zistil, že Jmjd1a (611512) reguluje expresiu cicavčieho Y chromozómu Sry. Jmjd1a priamo a pozitívne riadi expresiu Sry reguláciou značiek H3K9me2. Kuroki a kol. (2013) zistilo, že myši Jmjd1a-null, ktoré boli XY, boli často čiastočne sexuálne reverzované semenníkmi a vaječníkmi (12 zo 58 zvierat) alebo úplne s 2 vaječníkmi (34 zo 58 zvierat). Na rozdiel od toho mali všetky myši Jmjd1a divokého typu a heterozygotné myši XY 2 semenníky. Kuroki a kol. (2013) dospel k záveru, že ich štúdie odhalili kľúčovú úlohu histonovej demetylácie pri stanovení pohlavného pôvodu u cicavcov.

Štruktúra génov

Su a Lau (1993) zistili, že SRY je gén bez intronu s veľkosťou 3,8 kb. Analýza proximálnej ohraničujúcej oblasti odhalila 2 oblasti bohaté na GC obsahujúce niekoľko Spl (189906) -viazacích miest. Tento gén tiež obsahuje motív TATAAA na väzbu TFIID (TAF5; 601787) a kappa B zosilňovač pre väzbu NF-kappa-B (pozri 164011).

mapovanie

TDF bol nakoniec mapovaný na ľudský Y chromozóm molekulárnym vyšetrením u pacientov s reverznou infekciou. Analýza 4 XX samcov so semenníkmi, ktoré mali miniatúrne časti Y materiálu translokované na X chromozóm, bola kritická pri definovaní oblasti určujúcej pohlavie na ľudskom chromozóme Y (Palmer et al., 1989, Sinclair et al., 1990). Sexuálne určujúca oblasť na ľudskom chromozóme Y bola neskôr definovaná na 35-kb oblasti Y-špecifickej DNA susediacej s pseudoautozomálnou hranicou (Sinclair et al., 1990).

Behlke a kol. (1993) zistilo, že 2 RNA hybridizovali s genómovým segmentom určujúcim pohlavie v ľudskom Y chromozóme s veľkosťou 4 741 bp: jeden transkript odvodený od SRY a druhý transkript hybridizujúci s pseudogénom umiestneným 2,5 kb 5-prime otvorený čítací rámec SRY. Analýza SRR transkriptu naznačuje, že celý proteín SRY je kódovaný jediným exónom.

Molekulárna genetika

46, XY Kompletná gonadálna dysgenéza

Jager a kol. (1990) analyzoval gén SRY u 12 XY pohlavne reverzných samíc (400044) a identifikoval de novo 4-bp deléciu (480000.0001) v konzervovanom DNA-väzbovom motíve u 1 pacienta.

Hawkins a kol. (1992) študoval gén SRY u piatich fenotypických samíc s úplnou gonadálnou dysgenézou a 46, XY karyotypom, ktorý opísal Berkovitz et al. (1991). Použili testovanie polymorfizmu s jedným reťazcom konformácie a sekvenovanie DNA na sledovanie otvoreného čítacieho rámca a identifikovali mutácie u 3 z 5 pacientov. Podobne ako všetky skôr opísané mutácie SRY, tieto mutácie - 2 bodové mutácie (480000.0006 a 480000.0007) a jednobázová delécia (480000.0008) - zmenili predpokladanú DNA viažucu oblasť proteínu SRY.

Hawkins (1993) uskutočnil mutatívnu analýzu génu SRY u žien XY. Poznamenal, že v tej dobe bolo popísaných 11 mutácií a všetci sa nachádzali v oblasti proteínu viažucej HMG-box na DNA.

Cameron a Sinclair (1997) uviedli, že 26 rôznych mutácií v géne SRY bolo zistené u jedincov s 46, XY karyotypom. Citovali správy, v ktorých sa uvádza, že v SRY neboli opísané žiadne polymorfizmy medzi 50 normálnymi mužmi. De novo mutácie v oblasti SRY HMG-boxu takmer vždy vyústili do 46, jednoznačných samíc XY bez diferenciácie semenníkov. Zistili 5 hlásení o familiárnej 46, XY úplnej gonádovej dysgenéze spojenej s mutáciami v oblasti SRY HMG-boxu. V 4 z týchto správ otec nesie rovnakú mutáciu SRY ako jeho dcéra 46, XY. Žiadna z mutácií sa nepovažovala za polymorfizmus. Vysvetlenia týkajúce sa zvrátenia pohlavia spojené s týmito familiárnymi mutáciami SRY zahŕňali otcovskú gonadálnu mozaicizmus pre mutáciu (ktorá sa má preukázať) a neúplnú penetráciu mutácie. Podpora penetračného účinku pochádzala z myších štúdií, pri ktorých sa zistilo, že aspoň 3 autozomálne recesívne alely interagujú s alelmi Y-chromozómov, čo vedie k vzniku gynekologických vaječníkov XY a pravých hermaphroditov (Eicher a Washburn, 1986). Cameron a Sinclair (1997) poznamenali, že načasovanie a vyjadrenie SRY sú veľmi regulované a pravdepodobne musia dosiahnuť prah. Výsledkom je daná mutácia v SRY proti určitému genetickému pozadiu by mohlo vyvolať dostatočné vyjadrenie SRY, aby sa dosiahla požadovaná prahová hodnota; potom môže dôjsť k vytvoreniu semenníkov, čo predstavuje nepríjemný otec.

Uehara a kol. (2002) našli missense mutácie v géne SRY u 2 z 3 pacientov s kompletnou formou gynekogénnej dygenézy XY. V kombinácii s výsledkami predchádzajúcej štúdie (Uehara et al., 1999), kde 2 z 3 pacientov s úplným typom SRY zistili abnormality, výskyt bol odhadnutý na 67%, čo je vyššie ako sa predpokladalo. Metanalýza pacientov s abnormalitami SRY ukázala výskyt 52,5% u nádorov gonádových nádorov u pacientov s abnormalitami SRY. Uehara a kol. (2002) poskytla užitočnú tabuľku SRY abnormalít, ktoré boli opísané.

Harley a kol. (2003) skúmali gén SRY zo 4 XY samíc, z ktorých každá mala mutantnú mutáciu konzervovaného arginínu buď v 1 z 2 NLS v boxe SRY HMG. Vo všetkých prípadoch bol mutantný SRY proteín čiastočne lokalizovaný na cytoplazme, zatiaľ čo divoký typ SRY bol striktne nukleárny. Každý NLS môže nezávisle riadiť jadrovú prepravu proteínového nosiča in vitro a in vivo, pričom mutácie buď ovplyvňujú rýchlosť a rozsah jadrovej akumulácie. N-koncová NLS funkcia je nezávislá na konvenčných importoch NLS-binding a vyžaduje cytoplazmatické transportné faktory, zatiaľ čo C-terminálny NLS je rozpoznávaný importin-beta (KPNB1; 602738). SRY mutant R133W (480000,0019) vykazoval zníženú importin-beta väzbu ako priamy dôsledok C-terminálnej NLS mutácie reverznej pohlavia. Z troch iných N-koncových NLS mutantov, ktoré sa skúmali, 1 neočakávane preukázalo výrazné zníženie väzby importin-beta, zatiaľ čo ostatné 2 vykazovali normálnu importin-beta väzbu, čo naznačuje chyby v dráhe nezávislom od importu. Harley a kol. (2003) dospela k záveru, že SRY zvyčajne vyžaduje 2 odlišné spôsoby importu jadrových látok závislých od NLS, aby sa dosiahlo dostatočné množstvo jadra na určenie pohlavia. Štúdia dokumentovala prípady ľudských ochorení, ktoré boli vysvetlené na molekulárnej úrovni narušením schopnosti akumulácie proteínu v jadre.

46, XY True Hermaphroditism

Braun a kol. (1993) uviedol 46, XY pravý hermafrodit, ktorý mal mutáciu SRY v gonádovej DNA, ale nie v leukocytovej DNA, čo naznačuje, že mutácia bola postzygotická. Z dôvodu tohto zistenia, Fuqua a kol. (1997) sa pokúsil zistiť, či postzygotické mutácie SRY môžu vysvetliť početné prípady gonádovej dysgenézy, v ktorých nebola detekovaná mutácia SRY v leukocytovej DNA. Hodnotili 16 jedincov s 46 gonádovou dysgenézou XY, ktorí mali normálnu sekvenciu SRY v leukocytovej DNA, z ktorých 5 malo 46, XY úplnú gonádovú dysgenézu. Nenašli sa mutácie v gonádovej DNA u žiadneho z 16 jedincov a dospeli k záveru, že postzygotické mutácie SRY sú zriedkavými príčinami 46, XY gonadálnej dysgenézy.

Maier a kol. (2003) uviedol 46, XY pravý hermafrodit, ktorý mal mutáciu v géne SRY (480000.0006). Otec, jeho 3 bratia a prvorodený syn mali rovnakú mutáciu bez fenotypových účinkov. Maier a kol. (2003) dospela k záveru, že mutovaný proteín si zachoval dostatočnú aktivitu, aby umožnil normálny vývoj u niektorých jedincov.

46, XX Gonadálna dysgenéza, úplná alebo čiastočná

Margarit a kol. (2000) študoval 46, XX pravý hermafrodit a zistil, že Yp-špecifické sekvencie, vrátane génu SRY, boli prenesené na dlhé rameno jedného z X chromozómov na úrovni Xq28. Derivát X chromozómu pacienta postrádal q-telomérne sekvencie. Autori navrhli, že toto bola prvá správa o translokácii Yp / Xq. Koexistencia testikulárneho a ovariálneho tkaniva u pacienta môže vzniknúť diferenčnou inaktiváciou chromozómu X nesúceho X, v ktorom chýbajú telomerické sekvencie Xq.

Sharp a spol. (2005) študoval príčiny neúplnej maskulinizácie u 15 jedincov s segmentmi Yp translokovaných na Xp. Expresné štúdie ukázali len málo dôkazov o šírení inaktivácie X do Yp chromatínu; avšak v niekoľkých prípadoch došlo k narušeniu génovej expresie nezávisle od X inaktivácie, čo naznačuje pozitívne účinky vyplývajúce z chromozomálneho prešmyku. Konkrétne, 5 zo 6 translokačných nosičov s intersexným fenotypom malo buď translokačné zlomové body veľmi blízke SRY, alebo narušilo expresiu génov v blízkosti SRY spôsobom, ktorý nesúvisel s X inaktiváciou. Southern blot analýza naznačuje prítomnosť kryptického preskupenia 3 až 8 kb v blízkosti SRY v 1 prípade. Sharp a spol. (2005) naznačuje, že neúplná maskulinizácia v prípadoch translokácie X / Y je dôsledkom narušenia normálnej SRY expresie pomocou pozitívnych účinkov namiesto X inaktivácie.

Zenteno a kol. (1997) opísali mexickú rodinu, v ktorej boli dvaja bratia, vo veku 28 a 26 rokov, považovaní za prípady "klasických" XX mužov bez genitálnej nejednoznačnosti, ale boli zistené ako negatívne pre niekoľko Y-chromozómových sekvencií vrátane SRY. Údaje naznačujú, že dedičná mutácia straty funkcie v géne zúčastňujúcom sa v kaskáde určujúcom pohlavie môže vyvolať normálnu mužskú sexuálnu diferenciáciu v neprítomnosti SRY.

mozaicismus

Shahid a kol. (2005) uskutočnili štúdie molekulárnej genetiky u 3 pacientov so syndrómom Turnerovho syndrómu, ktorí všetci prezentovali karyotyp 45, X / 46, XY mozaiky. Dvaja pacienti preniesli mutácie v boxe HMG a 1 pacient nesie mutáciu v smere pohybu za boxom HMG. Autori naznačili, že nedostatok druhého pohlavného chromozómu vo väčšine buniek (mozaikový karyotyp a mutácia v géne SRY) u týchto pacientov môže vyvolať krátky vzrast.

Lange a kol. (2009) identifikovali 60 nesúvisiacich jedincov s izodikentrickými (idiálnymi) alebo izocentromérnymi (izo) Y chromozómami, z ktorých 51 zrejme vzniklo palindromickým mechanizmom, čo prinieslo idicYp v 49 prípadoch a idicYq v 2 prípadoch, zatiaľ čo zvyšné 9 vznikli rekombináciou v heterochromatických sekvenciách, pričom v dvoch prípadoch sa vytvoril idicYp a v 7 prípadoch bol isoYp. Ako sa očakávalo, 2 jedinci nesúci idicYq chromozómy nemali gén SRY a boli fenotypické ženy; Avšak 18 zo 58 jedincov idicYp a isoYp, ktorí mali 2 kópie SRY, bolo tiež "obrátených na pohlavie" a vyrastali ako ženy alebo sa v detstve nachádzali, že majú 1 degenerovaný vaječník a 1 testis. Lange a kol. (2009) zistili, že priemerná vzdialenosť medzi centromérmi u feminizovaných jedincov bola dvojnásobná ako u mužov (p menej ako 10 (-6)), čo podporuje hypotézu, že mitotická nestabilita a výsledná mozaika XO môžu spôsobiť zmenu pohlavia.

▼ Evolution

Použitím ľudskej SRY sondy, Foster et al. (1992) identifikovali a klonovali príbuzné gény z chromozómu Y dvoch druhov tresiek. Porovnanie eutheriálnych ("placentárnych") a metateritských (virusu) Y-umiestnených sekvencií SRY naznačuje rýchly vývoj týchto génov, najmä mimo oblasti kódujúcej doménu "vysoko pohyblivú skupinu", ktorá viaže DNA (HMG box). Homológ SRY a homológ myšacej myši boli prvými génmi identifikovanými na chromozóme Y vírusu. Whitfield a kol. (1993) a Tucker a Lundrigan (1993) rovnako zistili, že zatiaľ čo centrálna doména s vysokou pohyblivosťou okolo 78 aminokyselín proteínu SRY je vysoko konzervovaná, vývoj v primátoch a u myší a potkanov bol rýchly v oblastiach lemujúcich zachovaná doména. Vysoký stupeň sekvenčnej divergencie a frekvencia nonsynonymných mutácií naznačuje, že väčšina kódujúcej sekvencie nemá funkčný význam, a preto nie je funkčne obmedzená alebo že bola predmetom smerového výberu s adaptívnou divergenciou špecifickou pre daný druh.

Foster a Graves (1994) identifikovali sekvenciu na chromozóme X, ktorý zdieľa homológiu so SRY a vykazuje blízkosť s myšou a ľudským génom SOX3 (313430, predtým nazývaný a3), gén SOX, ktorý je najbližšie k SRY. Foster a Graves (1994) naznačili, že vysoko konzervovaný X chromozóm viazaný SOX3 predstavuje gén predkov SOX, z ktorého bol odvodený gén určujúci pohlavie SRY.

U cicavcov z rýb (placentálov a vačkovcov) je pohlavie určená v systéme XX ženského pohlavia: XY, v ktorom gén SRY na chromozóme Y ovplyvňuje určenie mužského pohlavia. Vtáky majú samčiu ZW: ZZ mužský systém bez homológie s cicavčiemi pohlavnými chromozómami. U vtákov ovplyvňuje dávkovanie génu pochádzajúceho Z, prípadne DMRT1 (602424), mužské stanovenie. Platypus používa systém určujúci pohlavie 5 X a 5 Y chromozómov. Samice majú 2 kópie 5 X; muži majú 5X a 5Y chromozómy, ktoré vytvárajú striedavý XY reťazec počas meioze samcov. Veyrunes a kol. (2008) nezistili žiadnu homológiu medzi 10 chromozómmi platypusových pohlavných chromozómov a chromozómom X chromozómu predkov, ktorý je homológny s chromozómom platýsa 6. Ortológovia génov v konzervovanej oblasti ľudskej X (vrátane SOX3, génu, z ktorého sa SRY vyvinul) na platýpusový chromozóm 6, ktorý preto predstavuje autokrómu predkov, z ktorej pochádza dvojica therian X a Y. Platypus X chromozómy majú značnú homológiu s chromozómom vtáka Z (vrátane DMRT1) a segmentmi syntetickými s touto oblasťou v ľudskom genóme. Veyrunes a kol. (2008) dospela k záveru, že therian X a Y chromozómy, vrátane génu SRY, sa vyvinuli z autosomálneho páru po divergencii monotrémov iba pred 166 miliónmi rokmi.

Hughes a kol. (2010) ukončila sekvenciu špecifickej pre mužskú oblasť chromozómu Y (MSY) u šimpanzov, čím sa dosiahli úrovne presnosti a dokončenia, ktoré boli predtým dosiahnuté pre ľudskú MSY. Porovnanie MSY 2 druhov ukázalo, že sa radikálne líšia v štruktúre sekvencií a obsahu génov, čo naznačuje rýchly vývoj počas posledných 6 miliónov rokov. Šimpanz MSY obsahuje dvakrát toľko masívnych palindrómov ako ľudský MSY, avšak stratil veľké frakcie génov kódujúcich MSY proteín a rodov génov prítomných v poslednom spoločnom predkovi. Hughes a kol. (2010) naznačuje, že mimoriadna divergencia šimpanzov a ľudských MSY bola riadená 4 synergickými faktormi: významnou úlohou MSY v produkcii spermií, účinky genetického stopovania pri absencii meiotického prekračovania, častá ektopická rekombinácia v rámci MSY, a druhové rozdiely v správaní párov.

▼ Animal Model

Ľudské a myšie Sry gény zdieľajú 89% identitu aminokyselín v ich doménach HMG boxu, ale výrazne sa odlišujú na svojich C-koncoch. Coward a kol. (1994) zistili, že Sry alely zo všetkých skúmaných myších kmeňov kódujú C-koncovú doménu bohatú na glutamín a histidín. Sry alely kódujúce polyglutamínový trakt s 13 alebo 11 glutamínovými zvyškami boli spojené s čiastočnou (fetálnou) alebo úplnou reverzáciou pohlavia, keď boli zavedené na pozadie C57BL / 6J. Allely kódujúce trakt 12 zvyškov glutamínu neboli spojené so zmenou pohlavia.

Len oblasť HMG boxu génu SRY bola zachovaná vďaka evolúcii, čo naznačuje, že funkcia SRY závisí výhradne od krabice HMG a preto pôsobí ako architektonický transkripčný faktor. U myší obsahuje SRY veľkú oblasť opakovania CIG trinokulotidu kódujúcu C-terminálnu doménu bohatú na glutamín, ktorá pôsobí ako transkripčný transaktivátor in vitro. Absencia tejto alebo akejkoľvek inej potenciálnej transaktivujúcej domény u iných cicavcov však vyvolala pochybnosti o jej biologickej relevantnosti. Ak chcete priamo testovať, či je oblasť bohatá na glutamín potrebná pre funkciu SRY in vivo, Bowles et al. (1999) vytvorili skracujúce mutácie génu Mus musculus SRY a testovali svoju schopnosť indukovať tvorbu semenníkov v embryách XX použitím transgénneho myšieho testu. SRY konštruuje, že kódované proteíny, ktorým chýba oblasť bohatá na glutamín, neboli schopné ovplyvniť mužské sexuálne stanovenie, na rozdiel od ich náprotivkov divokého typu. Bowles a kol. (1999) dospela k záveru, že opakovaná doména bohatá na glutamín myšieho SRY proteínu má podstatnú úlohu v stanovení pohlavia in vivo a že SRY môže pôsobiť prostredníctvom fundamentálne odlišného biochemického mechanizmu u myší v porovnaní s inými cicavcami.

Nef a kol. (2003) preukázali, že rodina tyrozínkináz inzulínového receptora, obsahujúca INSR (147670), IGF1R (147370) a IRR (147671), je potrebná na objavenie samčích pohlavných žliaz a tým na mužskú sexuálnu diferenciáciu u myší. XY myši, ktoré boli mutantné pre všetky 3 receptory, vyvinuli vaječníky a ukázali úplne ženský fenotyp. Znížená expresia tak Sryho, ako aj skorého varovného markera Sox9 (608160), naznačujúca, že inzulínová signálna dráha je potrebná na stanovenie pohlavia mužmi.

V šiestich sterilných jalovíc, ktoré mali ženský vzhľad av pohlavných orgánoch, Kawakura et al. (1996) zistili, že krv, koža, slezina a obličky vykazujú normálny karyotyp 60, XY. Hoci bol gén SRY detegovaný pomocou PCR u normálnych býkov, nebol detekovaný u normálnych kráv ani v prípade štúdií samíc hovädzieho dobytka XY.

Použitím technológie efektorovej nukleázy typu transkripčného aktivátora (TALEN), Kato a spol. (2013) vytvorila myš Sry-knockout XY, ktorá zobrazovala zmenu pohlavia. Vyradené myši mali vonkajšie a vnútorné genitálie žien, hladiny testosterónu v krvi divokého typu a prevažne ženské sexuálne dimorfické jadro mediálnej preoptickej oblasti mozgu. Mutantné myši vykazovali mierne predĺžený estrálny cyklus a vykonávali kopulatívne správanie ako samice, hoci sa javili ako neplodné. Ovarie mutantných myší mali menej vyvinutých folikulov a boli viac luteinizované ako tie samice divokých typov, čo môže predstavovať neplodnosť u myši Sry-knockout.

▼ História

Proteíny viažuce DNA sa typicky podieľajú na vývojovej kontrole génovej expresie. Proteíny s vysokou pohyblivosťou (HMG) obsahujú DNA-väzbový motív nazývaný HMG doména. Bolo navrhnuté, aby pôsobili buď ako cieľové špecifické transkripčné faktory alebo ako regulačné elementy štruktúry chromatínu, alebo oboje. Jay a kol. (1997) uviedlo, že bolo opísaných viac ako 100 proteínov obsahujúcich HMG-box a zaradených do dvoch odlišných podskupín podľa sekvenčnej špecifickosti väzby DNA, počtu domén viažucich HMG DNA a fylogenetických aspektov. Prvá podskupina zahŕňa proteíny, ktoré sú všetky potenciálne transkripčné faktory, o ktorých sa predpokladá, že regulujú génovú expresiu počas vývoja. Obsahujú iba jednu doménu viažucu DNA a viažu sa na DNA sekvenčne špecifickým spôsobom. Druhá podskupina pozostáva zo všetkých ostatných proteínov obsahujúcich HMG box, z ktorých väčšina obsahuje viac ako jednu doménu viažucu DNA a môže sa viazať na DNA spôsobom, ktorý nie je špecifický pre sekvenciu. SRY patrí do prvej podskupiny. Jeho klonovanie viedlo k objaveniu rodiny autosomálnych aj X-viazaných génov nazývaných SOX (pre "SRY-box") vzhľadom na silnú homológiu ich domény viažucej DNA s HMG krabicou SRY.

Page et al. (1987) klonovali časť alebo všetko to, čo považovali za gen TDF, zistilo, že niektoré sekvencie boli vysoko konzervované u cicavcov a dokonca aj vtákov a ukázali, že nukleotidová sekvencia konzervovanej DNA kóduje zóny zinkových prstov. ZFY (proteín zinkových prstov, Y-linked, 314980) bol označenie schválené výborom HGM workshopu, pričom ZFX je X-viazaný náprotivok. ZFY však nepreukázali, že sú TDF (Palmer et al., 1989).

ALLELICKÉ VARIANTY (23 vybraných príkladov):

.0001 46, XY SEX REVERSAL 1

SRY, 4-BP DEL, NT773

Jager a kol. (1990) preukázali mutáciu v SRY u 1 z 12 XY sami obrátených na sex s gonádovou dysgenézou (SRXY1, 400044), ktorí nemali veľké delécie krátkeho ramena chromozómu Y. Zistila 4-bp deléciu (nukleotidy 773-776) v časti génu SRY, ktorá kóduje konzervovaný DNA-väzbový motív. Rám posunu pravdepodobne viedol k nefunkčnému proteínu. Mutácia nastala de novo, pretože otec mal normálnu sekvenciu SRY. To poskytlo silný dôkaz, že SRY je TDF. De novo mutácia G-to-A viedla k zmene z metionínu na izoleucín. Hawkins (1993) poznamenal, že mutácia je v HMG krabici SRY.

.0002 ODSTRÁNENÝ Z DATABÁZY

.0003 46, XY SEX REVERSAL 1

SRY, PHE109SER

U XY ženy s gonádovou dysgenézou (SRXY1, 400044), jej otca, jej dvoch bratov a strýka, Jager a kol. (1992) zistil prechod T-to-C v oblasti génu SRY kódujúceho proteínový motív známy ako box s vysokou pohyblivosťou (HMG), proteínová doména, o ktorej je známe, že dodáva špecificitu DNA na proteín SRY. Táto mutácia viedla k substitúcii serínového zvyšku pre fenylalanín v pozícii 109 aminokyseliny, čo je konzervovaný aromatický zvyšok v takmer všetkých známych motívoch HMG boxu. Táto mutácia F109S nebola nájdená u 176 mužských kontrol. Keď sa rekombinantný mutantný proteín SRY a SRY (F109S) testoval in vitro na väzbu na cieľové miesto AAC AAAG, neboli pozorované žiadne rozdiely v aktivite väzby na DNA. Tieto výsledky naznačovali, že mutácia F109S je buď vzácny variant neutrálnej sekvencie, alebo produkuje SRY proteín s mierne zmenenou aktivitou in vivo, výsledný sexový fenotyp závisí od genetického pozadia alebo faktorov prostredia. Proband mal primárnu amenoreu a bol 180 cm vysoký. Pred liečbou bol vývoj prsníkov v štádiu III (Tanner). Neboli nájdené žiadne príznaky virilizácie. Pri laparotómii boli zistené bilaterálne pruhové gonády, atrofické vajíčkové trubice a rudimentárna maternica s úzkym lumenom. Hoci otcovský strýko s mutáciou F109S mal nevyspravenú pravú semenníkovú rodinu, rodina bola nezanedbateľná z hľadiska neplodnosti, gynekologických nádorov a abnormálnych sexuálnych fenotypov.

.0004 46, XY SEX REVERSAL 1

SRY, VAL60LEU

Vilain a kol. (1992) opisuje rodinu, v ktorej všetci 5 XY jedinci vo dvoch generáciách mali jedinú substitúciu bázových párov, čo viedlo k zmene aminokyselín v konzervovanej doméne otvoreného čítacieho rámca SRY. G-to-C transverzia v nukleotide 588 viedla k substitúcii leucínu za valín-60. Tri z jedincov boli XY pohlavne zvrátené samice (SRXY1, 400044) a 2 boli XY samci. Jeden z mužov mal 8 detí; všetci boli fenotypické ženy, z ktorých 2 boli sexuálne obrátené XY samice nesúce uvedenú mutáciu. Niekoľko modelov bolo navrhnutých na vysvetlenie súvislosti medzi variantom sekvencie v SRY a 2 alternatívnymi sexuálnymi fenotypmi. Tieto vysvetlenia zahŕňali existenciu alel v neviazanom lokuse.

.0005 46, XY SEX REVERSAL 1

SRY, GLN93TER

McElreavey a kol. (1992) opisuje XY ženu s reverznou sexuou s čistou gonadálnou dysgenézou (SRXY1, 400044), ktorá preukázala de novo nezmyselnú mutáciu v SRY, čo priamo viedlo k vytvoreniu stop kodónu v predpokladanom motíve viažucom DNA. Prechod C-to-T v nukleotide 687 zmenil glutamínový kodón (CAG) na terminačný kodón (TAG). Pacientka, ktorú autori označujú ako "propositus", bola fenotypická žena, ktorá vo veku 20 rokov prezentovala primárnu amenoreu. Liečba menštruáciou indukovanou estrogénom a miernym zväčšením prsníkov, ktoré neboli dostatočne rozvinuté. Laparotómia vykazovala 2 pruhové gonády bez zárodočných buniek alebo zvyšky rúrok.

.0006 46, XY SEX REVERSAL 1

46, XY TRUE HERMAPRODITISM, VRÁTANE

SRY, ILE90MET

V "pacientovi 213" (pacient 4 v správe Berkovitza a kol., 1991), fenotypická samica s úplnou gonadálnou dysgenézou a 46, XY karyotyp (SRXY1, 400044), Hawkins a kol. (1992) identifikovali C-G transverziu v nukleotide 680, čo spôsobilo substitúciu aminokyselín izoleucín-na-metionín v krabici HMG. Otec a brat pacientky 213 tiež nesú mutáciu, ktorá sa nenašla v 78 etnicky zhodných nesúvisiacich mužoch. Autori poznamenali, že in vitro štúdie Harley a kol. (1992) ukázali, že mutant I90M má zníženú aktivitu viažucu DNA.

Dork a kol. (1998) pozoroval túto mutáciu u pacienta, ktorý nesúvisel s tou, ktorú opísal Hawkins a kol. (1992). Žiadna z predchádzajúcich mutácií nebola pozorovaná vo viac ako jednej rodine. V 3 prípadoch sa však zistilo, že plodné otcovia zdieľajú rovnakú mutáciu SRY s ich dcérmi obrátenými na pohlavie (Berta et al., 1990, Jager et al., 1992, Vilain et al., 1992). Pri absencii mozaiky existuje pravdepodobné vysvetlenie týchto známych variantov. Variant by sa mohol náhodne vyskytnúť v rodine segregujúcej pre iný sex-reverzný gén, alebo variant môže predisponovať k obráteniu pohlavia a spôsobiť diferenciačný účinok len v spojení s inými genetickými alebo environmentálnymi faktormi. V prípade, ktorý uvádza Hawkins a kol. (1992), I90M bol podobne spojený s kompletnou gonádovou dysgenézou v probande, ale bol tiež prítomný v normálnych príbuzných pacienta vrátane otca. Tak Dork a kol. (1998) dospela k záveru, že to je príklad Y-viazanej zdedenej poruchy s neúplnou penetráciou a naznačuje, že identifikácia nesúvisiacich jedincov nesúcich mutáciu I90M môže pomôcť objasniť tento mechanizmus.

Maier a kol. (2003) hlásil 46, XY pravý hermafrodit (pozri 400044), ktorý mal mutáciu I90M v géne SRY. Otec, 3 strýči a starší brat mal identickú mutáciu bez fenotypových účinkov. Maier a kol. (2003) dospela k záveru, že mutovaný proteín si zachoval dostatočnú aktivitu, aby umožnil normálny vývoj u niektorých jedincov.

.0007 46, XY SEX REVERSAL 1

SRY, LYS106ILE

V ich "pacientovi 207" (pacient 5 z Berkovitz et al., 1991) s úplnou gonádovou dysgenézou a 46, XY karyotypom (SRXY1, 400044), Hawkins a spol. (1992) identifikoval A-T transverziu v nukleotide 727, čo viedlo k substitúcii lyzín-izoleucín v krabici HMG.

.0008 46, XY SEX REVERSAL 1

SRY, 1-BP DEL, 734A

V pacientovi 208 (pacient 6 Berkovitz et al., 1991) s úplnou gonadálnou dysgenézou a 46, XY karyotypom (SRXY1, 400044), Hawkins a kol. (1992) zistili, že delécia nukleotidu 734 spôsobuje posun frames. Otec a brat pacientky 208 nesúhlasili s deléciou, čo naznačuje, že mutácia bola de novo. Hawkins (1993) poznamenal, že mutácia je v HMG krabici SRY.

.0009 46, XY SEX REVERSAL 1

SRY, ALA113THR

U čínskej XY ženy s gonádovou dysgenézou opísanej ako Swyerov syndróm (SRXY1, 400044), Zeng a kol. (1993) opisuje prechod G-to-A v kodóne 113, čo vedie k zmene z alanínu na treonín. Tento zvyšok leží vo vnútri domnelého motívu viažuceho DNA.

.0010 46, XY SEX REVERSAL 1

SRY, TRP107TER

Iida a spol. (1994) identifikovali substitúciu jedného páru bázových párov v boxe HMG génu SRY u 28-ročnej ženatej japonskej ženy s históriou primárnej amenorey a neplodnosti. Fyzikálne vyšetrenie ukázalo zjavne normálnu ženu s hmotnosťou 62 kg a výškou 170,5 cm. Zatiaľ čo vonkajšie genitálie boli samice ženy, boli infantilné bez hypertrofie klitorisu. Vagina bola normálna a bol prítomný krčok. Materka mala normálny tvar a polohu. Laboratórne vyšetrenie ukázalo, že amenorea bola spôsobená zlyhaním vaječníkov. Nevyskytla sa zvýšená hladina androgénov. Karyotyp bol 46, XY (SRXY1, 400044). Obidve gonády boli čiastočne resekované z dôvodu rizika malígneho vývoja a prejavili fibroadipózne tkanivo bez malígnych buniek a bez ovariálnych alebo testikulárnych zložiek. Analýzou polymorfizmu konformácie s jedným reťazcom, po ktorej nasleduje priame sekvenovanie, Iida a spol. (1994) preukázali GGT na GAT substitúciu v kodóne 107, počítali od iniciačného miesta génu, ktorý predpovedal zmenu z tryptofánového zvyšku na terminačný kodón.

.0011 46, XY SEX REVERSAL 1

SRY, ILE68THR

Táto mutácia, ktorá spôsobila zmenu pohlavia u pacientky s 46 karyotypom XY (SRXY1, 400044), bola použitá v Haqq et al. (1994), aby sa preukázalo, že štrukturálne interakcie HMG krabice s DNA boli zmenené tak, aby viedli k zlyhaniu transkripcie génu pre látku inhibujúcu mulleriu. Bežná interakcia proteín-DNA pozostáva z čiastočného interkalácie bočného reťazca do rozšírenej menšej drážky.

Štúdia rovnakej mutácie, Peters et al. (1995) ukázali, že by sa dali odlíšiť 2 aktivity väzby DNA SRY. Sekvenčné špecifické rozpoznávanie duplexnej DNA musí byť potrebné na stanovenie pohlavia muža, pretože bolo odstránené touto mutáciou v boxe SRY HMG. Avšak sekvenčná nezávislosť na ostrých uhloch 4-cestných DNA križovatiek nebola ovplyvnená.

.0012 46, XY SEX REVERSAL 1

SRY, MET64ILE

U žien XY (SRXY1, 400044), Berta a spol. (1990) identifikoval prechod G-to-A v géne SRY, čo viedlo k zmene z metionínu-64 na izoleucín. Tento zvyšok leží v krabici HMG. Predpokladá sa, že mutácia je de novo, lebo nebola nájdená v otec alebo bratovi pacienta.

.0013 46, XY SEX REVERSAL 1

SRY, TRP70TER

U žien XY (SRXY1, 400044), Hawkins a kol. (1992) identifikoval G-to-A prechod v kodóne 70 SRY, čo vedie k stop kodónu v trp70. Tento zvyšok leží v krabici HMG.

.0014 presunuté na 480000.0006

.0015 46, XY SEX REVERSAL 1

SRY, LYS92TER

V samičke XY (SRXY1, 400044), Muller a kol. (1992) identifikovali transláciu A-k-T v kodóne 92 génu SRY, čo vedie k stop kodónu v lys92. Tento zvyšok leží v krabici HMG.

.0016 46, XY SEX REVERSAL 1

SRY, GLY95ARG

U žien XY (SRXY1, 400044), Hawkins a kol. (1992) identifikovali G-to-C transverziu, čo viedlo k zmene z glycínu 95 na arginín. Tento zvyšok leží v krabici HMG.

.0017 presunuté na 480000.0007

.0018 46, XY SEX REVERSAL 1

SRY, TYR4TER

Veitia et al. (1997) uvádzajú transverziu T-to-A vyskytujúcu sa v nukleotide 12 v géne SRY, čo vedie k predčasnému terminačnému kodónu pred HMG boxom. Bola to de novo substitúcia u úplne sexu reverzovaného pacienta (SRXY1, 400044).

.0019 46, XY SEX REVERSAL 1

SRY, ARG133TRP

Veitia et al. (1997) zistili de novo recidívu prechodu C-to-T, ktorý vyvolal mutáciu arg133trp, ktorú prvý uviedol Affara et al. (1993). Obaja pacienti mali čistú gonadálnu dysgenézu (SRXY1, 400044). Arg v kodóne 133 sa konzervoval v géne SRY všetkých študovaných druhov v tom čase.

.0020 46, XY SEX REVERSAL 1

SRY, GLN2TER

Brown et al. (1998) opisuje 28-ročnú západnú indickú ženu s prvou sťažnosťou na neplodnosť. Ona hlásila menarche a normálny vývoj prsníkov vo veku 13 až 14 rokov a mala pravidelné mesačné menštruácie až do veku 17 rokov, keď ona elektivně začala perorálne kontraceptíva, ktoré pokračovala až do veku 25 rokov. Nepravidelná menštruácia sa obnovila ukončením perorálnej antikoncepcie a počas nasledujúcich dvoch rokov sa pokúsila otehotnieť. Bola liečená klomifén citrátom na predpokladanú anovuláciu. Zdá sa, že je normálne feminizovaná a jej fyzické vyšetrenie vrátane gynekologického vyšetrenia bolo úplne normálne, s výnimkou skutočnosti, že mala výšku 193 cm. Konkrétne nebola chlpatá a nemala stigmata Turnerovho syndrómu. Prsné a zuby boli Tanner štádium 4. Analýza chromozómov ukázala 46, XY karyotyp (SRXY1, 400044). Pri laparoskopii sa gonády javili ako biele vláknové pruhy a bez ťažkostí boli odstránené. Štúdia všetkých buniek nedokázala detekovať žiadnu ani s 2 X chromozómami, ani bez Y chromozómu. Vyrezaná gonáda z pravej strany pozostávala výhradne z fibroadipózneho tkaniva; ľavé gonády obsahovali malé množstvo tkaniva podobného ovariálnemu stromálu. Nepozorovali sa žiadne folikuly; avšak bol prítomný zhluk trubicových štruktúr. Fibroblastové bunky kultivované z oboch vzoriek gonádových tkanív mali tiež čistý XY karyotyp. Analýza génu SRY odhalila prechod C-to-T v druhom kodóne, predpokladá sa, že vytvorí stop kodón (gln2ter). Rovnaká mutácia sa našla v gonadách na každej strane. Neexistovali žiadne dôkazy o mozaiky. Gén SRY pacienta z otca vykazoval úplne normálnu sekvenciu. Otcovstvo bolo dokázané očakávanou segregáciou polymorfných markerov na báze PCR.

Myš s dedičnou mutáciou v géne určujúcom testesy opísali Lovell-Badge a Robertson (1990). XY myši s touto mutáciou sú fertilné samice, hoci fertilita je znížená a ich vaječníky zlyhajú skoro, obraz podobný tomu, ktorý u pacienta uvádza Brown a kol. (1998).

.0021 46, XY SEX REVERSAL 1

SRY, SER18ASN

U 1 z 21 brazílskych pacientov s 46-ročným zvratom XY (SRXY1, 400044), Domenice a spol. (1998) našiel mŕtvu absenciu ser18-to-asn (S18N) pred 5-prvou hranicou HMG kazety génu SRY. Variantná sekvencia bola tiež nájdená v DNA získanej z krvi a spermií jeho otca a krvných buniek jeho normálneho bratov. Mutacia S18N sa nenašla u 50 normálnych mužov, čím sa vylúčila možnosť spoločného polymorfizmu. Pacient bol vyhodnotený vo veku 4 rokov kvôli nejednoznačným genitáliám, charakterizovaným mikrofálami, perineálnymi hypospadiami, bifídnym skrotom a gonádom v ľavej inguinálnej oblasti. Jeho základná sérová hladina testosterónu bola 16 ng / dl stúpajúca na 189 ng / dl po stimulácii hCG. Histologická štúdia preukázala gonad v pravom pruhu, ľavý dysgénny testis a prítomnosť wolffovských a mullerijských kanálov. Jeho brat vo veku 18 rokov mal normálne mužské vonkajšie genitálie s úplným rozvojom sekundárnych sexuálnych charakteristík. Otec bol 43-ročný fenotypicky normálny muž.

Canto a kol. (2000) vykonali molekulárne štúdie génu SRY u 3 pacientov s fenotypom a bilaterálnymi pruhmi s Ullrich-Turnerovým syndrómom (pozri 163950); 2 boli 45, X / 46, XY mozaika a tretia mala značkovací chromozóm Y. U 2 z týchto pacientov autori identifikovali mutáciu S18N v oblasti 5-prime non-HMG boxu v DNA z krvi a oboch pruhov. Táto mutácia nebola identifikovaná u 5 normálnych samcov. Sekvenovanie oblasti DNA bolo normálne u otca a staršieho brata pacienta 1, čo preukázalo, že u tohto pacienta bola mutácia de novo. Autori dospeli k záveru, že predchádzajúca správa 46 pacientov s XY s čiastočnou gonadálnou dysgenézou a rovnakou mutáciou naznačuje pravdepodobnú existenciu hotspotu v tejto oblasti génu SRY a posilňuje možnosť, že všetky gonadálne dysgény predstavujú spektrum rovnakej poruchy , Tiež poukázali na to, že táto jedinečná genetická abnormalita môže viesť k širokému spektru fenotypového prejavu.

.0022 46, XY SEX REVERSAL 1

SRY, GLY95GLU

Schaffler a kol. (2000) opisujú ženu s nemerifikovanou sexuálnou XY s čistou gonádovou dysgenézou, vrátane 46, XY karyotypu, úplne ženských vonkajších genitálií, normálnych mulleriánskych kanálikov, neprítomnosti wolffianových kanálov a pruhovaných gonád (SRXY1, 400044) vakcinačný nádor a bol určený na hodnotenie primárnej amenorey. Identifikovali novú mutáciu de novo, prechod G-to-A v pozícii 284 v krabici HMG génu SRY, čo viedlo k substitúcii gly95-to-glu. Táto mutácia nebola zistená u pacienta alebo jeho mužských sibs. Autori dospeli k záveru, že tieto údaje poskytujú ďalšie dôkazy na podporu funkčného významu predpokladanej aktivity väzby DNA v boxe SRY HMG.

.0023 46, XY SEX REVERSAL 1

SRY, TYR127PHE

Jordan a kol. (2002) uviedli transláciu A-k-T v nukleotide 380 (s ohľadom na iniciačný kodón) v géne SRY, ktorý viedol k substitúcii tyr127-phe (Y127F) v proteíne. Tento variant sekvencie sa našiel nielen u pacientky XY (SRXY1, 400044), ale aj u jej otca, fenotypicky normálneho muža. Variant Y127F však nebol nájdený v sekvenciách SRY ďalších 93 náhodne vybraných samcov. Táto substitúcia ovplyvňuje vysoko konzervovaný TYR zvyšok v HMG krabici SRY. Okrem toho štúdie elektromobilitných posunov ukazujú, že SRY proteín nesúci variant Y127F nie je schopný viazať konsenzuálne väzobné miesta SRY in vitro. Tieto údaje spolu naznačujú, že variant je novou mutáciou s funkčnými dôsledkami. Autori dospeli k záveru, že tento alelický variant SRY zdieľaný obe ovplyvnenou ženou a jej normálnym otcom zdôrazňuje význam génov modifikátorov v dráhe určovania pohlavia.


Andersson a kol. (1986); Cherfas (1991); Clepet a kol. (1993); Davis (1981); Disteche a kol. (1986); Evans a kol. (1979); Ferguson-Smith (1966); Giese a kol. (1994); Koopman a kol. (1991); Koopman a kol. (1990); Schmitt-Ney a kol. (1995); Taylor a kol. (1966); Werner a kol. (1995)

▼ REFERENCIE

https://omim.org/entry/480000

https://www.google.com/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=2&cad=rja&uact=8&ved=2ahUKEwiiwY38rOrgAhVMa1AKHdPfB0oQFjABegQICRAC&url=https%3A%2F%2Fmefanet-motol.cuni.cz%2Fdownload.php%3Ffid%3D2198&usg=AOvVaw2Yo821ac1KzpWel0SV8Ojt


https://omim.org/entry/480000

Mittwoch (1992) tvrdil, že "dogma", že všetky rozdiely, ktoré rozlišujú cicavce mužského a ženského pohlavia, možno vysledovať na prítomnosť alebo neprítomnosť jediného génu kódujúceho faktor určujúci se testesy chýba, ako povedala, "biologická platnosť". Navrhla, že genotyp funkčného, ​​t.j. fertilného samca sa odlišuje od genotypu funkčnej samice prítomnosťou mnohých Y-chromozomálnych génov v spojení s jediným X chromozómom.

Jelikož se region SRY nachází v blízkosti PAR, tak při nerovnoměrném crossing-overu může dojít k translokaci regionu SRY na chromozom X. V takovém případě je možné, že vzniklé spermie oplodní vajíčko za vzniku tzv. XY-žen (46,XY, na Y se nenachází region SRY a jejich chromozom X je normální) nebo XX-mužů (46,XX, SRY je translokován na paternálním chromozomu X, takto postižení muži jsou obvykle postiženi poruchami reprodukce, jelikož nedošlo k přesunu dalších genů, důležitých pro spermatogenezi).

46, XX Gonadálna dysgenéza, úplná alebo čiastočná

Margarit a kol. (2000) študoval 46, XX pravý hermafrodit a zistil, že Yp-špecifické sekvencie, vrátane génu SRY, boli prenesené na dlhé rameno jedného z X chromozómov na úrovni Xq28. Derivát X chromozómu pacienta postrádal q-telomérne sekvencie. Autori navrhli, že toto bola prvá správa o translokácii Yp / Xq. Koexistencia testikulárneho a ovariálneho tkaniva u pacienta môže vzniknúť diferenčnou inaktiváciou chromozómu X nesúceho X, v ktorom chýbajú telomerické sekvencie Xq.

Zenteno a kol. (1997) opísali mexickú rodinu, v ktorej boli dvaja bratia, vo veku 28 a 26 rokov, považovaní za prípady "klasických" XX mužov bez genitálnej nejednoznačnosti, ale boli zistené ako negatívne pre niekoľko Y-chromozómových sekvencií vrátane SRY. Údaje naznačujú, že dedičná mutácia straty funkcie v géne zúčastňujúcom sa v kaskáde určujúcom pohlavie môže vyvolať normálnu mužskú sexuálnu diferenciáciu v neprítomnosti SRY.

R-spondin1 (RSPO1 gen)

R-spondin1 (R-spondin family, member 1, OMIM *609595) je další signální molekulou, která ovlivňuje stabilizaci β-cateninu. Zvyšuje expresi DAX1 a potlačuje expresi SOX9. Homozygotní mutace genu RSPO1 způsobují při karyotypu 46,XX vznik ovotestikulární nebo testikulární poruchy vývoje pohlavního sytému. Postižení mají obojetný genitál, respektive mají fenotyp neplodného muže. Zároveň jsou přítomny kožní změny - palmoplantární keratóza a zvýšené riziko vzniku spinocelulárního karcinomu kůže. Jedinci s mužským karyotypem a homozygotní mutací RSPO1 trpí také kožními změnami, ale není porušena jejich reprodukční schopnost [20, 21].

WNT4 gen

WNT4 (Wingless-type MMTV integration site family, member 4, OMIM *603490) je signální molekula, která aktivuje nitrobuněčnou kaskádu vedoucí ke stabilizaci β-cateninu, ke zvýšení exprese DAX1 a k útlumu exprese SF1 a tím i tvorby androgenů. Svým působením se zapojuje do řízení vývoje pohlavních žláz, ale i struktur mülleriánského vývodu.

Funkcia génov

Lahr a kol. (1995) použil RT-PCR na vyšetrenie transkripcie génu Sry u myší. Gén bol transkribovaný do hypotalamu, stredného mozgu a semenníkov dospelých samcov, ale nie dospelých samíc myší. Zatiaľ čo transkripty u dospelých semenníkov boli kruhové, tie v mozgu boli lineárne a preto schopné translácie. Lahr a kol. (1995) predpokladá, že niektoré mužské špecifické vlastnosti mozgu môžu byť generované priamo produktom génu SRY.

Lahr, G., Maxson, S. C., Mayer, A., Just, W., Pilgrim, C., Reisert, I. Transcription of the Y chromosomal gene, Sry, in adult mouse brain. Molec. Brain Res. 33: 179-182, 1995. [PubMed: 8774960, related citations] [Full Text]

Gen SF1 - dôležitý pre vývoj muža

Gen SF1 (Steroidogenic factor 1, též NR5A1, OMIM +184757) kóduje transkripční faktor, který se podílí na řízení vývoje gonád a nadledvin. Ovlivňuje také expresi steroidogenních enzymů. Jeho homozygotní i heterozygotní mutace mohou způsobit dysgenezi testes u jedinců s karyotypem 46,XY, která je někdy doprovázena vrozenou nedostatečností nadledvin. Vývoj ovarií zřejmě mutace SF1 neovlivňují [11].

Gen DAX1 - dôležitý pre vývoj žien

Gen DAX1 kóduje transkripční faktor DAX1 (Dosage sensitive sex reversal and Adrenal hypoplasia congenita critical region on the X chromosome, gene 1, též NR0B1, OMIM *300473). Je uložen na X chromozomu a je nezbytný pro správný vývoj osy hypothalamus-hypofýza-nadledviny/gonády.

U lidí je nejčastější takzvaný fetální mikrochrochimérismus. Vzniká během těhotenství a to transplacentárním přenosem buněk plodu do cirkulace matky, který je označován jako fetální mikrochimérismus [2], přenosem buněk matky do fetální cirkulace, což je označováno jako maternální mikrochimérismus a přenosem fetálních buněk u vícečetného těhotenství, přičemž je více buněk přeneseno z plodu do těla matky než naopak [3]. Buňky plodu mohou v krevním oběhu nebo orgánech matky přetrvávat roky, dokonce dekády po těhotenství [4]. Fetální buňky se vyskytují i v těle žen, které prodělaly potrat, a to jak přirozený, tak uměle vyvolaný [5].

Vincent Sinope / DJ a producent / Všetky práva vyhradené
Vytvorené službou Webnode
Vytvorte si webové stránky zdarma! Táto stránka bola vytvorená pomocou služby Webnode. Vytvorte si vlastný web zdarma ešte dnes! Vytvoriť stránky